文献中心

心达康专题第二部分：醋柳总黄酮防治冠心病药理基础研究

黄良月   刘常伍   范维衡
张白嘉   杨亚斯   雷玉兰
（四川省中药研究所药理室）
张尊仪   杨正菀
（华西医科大学药理教研室）
 
    提要: 醋柳总黄酮对动物在大剂量（400mg/kg）一次性灌胃、连续3-7日小量用药（100-200mg/kg/d）或腹腔给药（400mg/kg）时均可增加心肌营养血流量，降低心肌耗氧量，提高动物耐缺氧的能力，对抗垂体后叶素所致的急性缺血性心肌损伤。此外，本品还能降低血清胆固醇，抑制血小板聚集，这些药理作用可能是本品临床上治疗冠心病有较好疗效的药理基础。醋柳总黄酮的毒性实验表明，本品无明显毒性，也没有致畸和突变作用，是一种安全而有效的药物。
 
    关键词: 醋柳总黄酮    冠心病    心肌耗氧量    抑制血小板聚集
    醋柳（Cu-Liu）又名沙棘，属胡颓子科（Elaegnaceae），学名Hippophae rhamnoidesL.，其果实中含有多种黄酮类化合物，如懈皮素、异鼠李素等。还含有大量维生素C及P。治疗高脂血症、心律紊乱、心绞痛和冠心病等，有一定疗效[1][2]。为此，我们对醋柳总黄酮防治冠心病的药理基础进行了探讨。
 
实验部分
一、材料
醋柳总黄酮（Cu-Liu flavonoid）：为黄色或黄绿色粉末，由华西医科大学研究所提供，用生理盐水配成一定浓度的混悬液备用。
醋柳总黄酮注射液用0.4%的吐温-80液配成含醋柳总黄酮0.1%的溶液备用。
氯化86 铷购自中国科学院原子研究所，用时以生理盐水稀释成所需浓度。
小鼠、大鼠及犬由四川省中药研究所和华西医科大学动物饲养室供给。
 
二、方法与结果
（一）   对小鼠心肌营养性血流量的影响[3]
用体重18-22g的健康小鼠，雌雄各半，随机分为给药组和对照组。给药组有四组，给药情况见表1。于腹腔注射给药后半小时，或末次灌胃给药后一小时，由小鼠尾静脉注射86 铷生理盐水溶液0.1ml/只。30秒后断头处死，取心脏称重并用FT-603#型γ闪烁探头和GP-IB自动定标器进行脉冲数测定，计算出100mg心脏每分钟心脉冲数。三次实验的结果见表1。
由表1可见，各给药组小鼠心肌对86 铷的摄取均有显著的增加，表明醋柳总黄酮能显著增加小鼠心肌营养性血流量。
（二）   对犬冠脉流量和心肌耗氧量的影响
1、 用体重7.0-14.2kg的犬10只，静注戊巴比妥30mgkg麻醉后，做气管插管安装呼吸机，记录颈总动脉血压以及心率。插入胃管以备灌胃给药。作右侧开胸术，静注肝素50mg/kg抗凝。仿KaBePHHa法冠窦状插管测定冠状窦流出量作为冠状流量[4]。每间隔15分钟记录10秒钟冠状窦流出量的ml数、血压和心率。当血流量、血压和心率稳定后，用醋柳总黄酮混悬液400mg/kg或生理盐水灌胃，灌胃后15、30、45、60、75和90分钟，分别字颈总动脉、冠状窦取血，用舒劳氏微量血氧分析器测定颈总动脉、冠状窦静脉血氧含量，计算出动静脉血氧差，实验终止时，从冠状窦导管加压注入0.5%伊文思兰溶液25ml。取下心脏，称取全心及心肌兰区重量，计算出每分钟每100克心肌冠脉流量。再按动静脉血氧差求得不同取血时间的心肌耗氧量。结果见表2。
表1  醋柳总黄酮对小鼠心肌营养性血流量的影响

Table.The influence of Cu-Liu on zhe myocaxdial nutient blood flow in mice

组别
group
动物数
No. of  animals
给药途径
route of administrit-ion
给药剂量
dose(mg/kg/day)
100mg心肌每分钟脉冲数
Cpm of 100mg 
Heart muscle
X±S 
脉冲增加率
Cpm incm raased in percentage
对照
Control
10
ip
-
11635±215
-
醋柳总黄酮
Cu-Liu Flavonoid
10
ip
400
13151±312
13*
对照
10
ig
-
6728±169
-
醋柳总黄酮
10
ig
100х3
7641±334
13.6*
醋柳总黄酮
10
ig
200х3
8197±445
21.8*
对照
10
ig
-
7670±429
-
醋柳总黄酮
10
ig
200х7
10342±578
34.8**

 

 

* P < 0.05 Compared with values before administration   ** P < 0.01

表2 醋柳总黄酮对麻醉犬心率、血压、冠状流量及心肌耗氧量均值标准误的影响

Tab2.The influence of Cu-Liu flavonoid on the heat rate,blood pressure,coronary blood flow,myocardial oxygen comsumption(means±S)in anesthetized doys

 

药物
Drug
动物数
No.of anim-als
给药
Before or afteradmini-stritian
血压
BP
(mmHg)
心率
HR
次/分
冠状流量
CBF
mL/100g
myccardium/min
心肌耗氧量
MVO2
mL/100g
myocardium/min
醋柳总黄酮
Cu-Liu
Flavonoid
7
前
80±7
162±9
76.41±14.2
6.80±0.80
后 30分钟
60分钟
90分钟
78±8
67±11
64±10
153±10
152±9
149±7
75.82±11.3
64.53±9.5
65.04±8.9
6.43±0.91
5.18±0.73*
5.92±0.93
生理盐水
Normal saline
3
前
78±9
160±8
74.51±13.5
6.98±0.67
后30分钟
60分钟
90分钟
76±8
74±7
77±11
158±11
154±7
168±10
75.89±12.1
76.32±8.9
79.67±9.7
6.90±0.86
6.84±0.91
7.13±0.85

 

* P < 0.05compared with values before administration

由表2可见，灌胃给予生理盐水后，冠脉流量、血压和心率以及心肌耗氧量无明显变化。给醋柳总黄酮后90、60分钟，血压、心率、冠脉流量均稍有降低，无统计学意义。但心肌耗氧量于给药后60 分钟时显著减少（P<0.05），表明醋柳总黄酮能降低麻醉狗心肌耗氧量。

2、用体重12kg以上犬只，用电磁流量计探头于左旋支，用西德Hellige多导生理仪记录其流量及心电、心率、颈动脉压力等，纸速为30mm/sec，肝素化后，经颈静脉行冠状窦插管，于给药前和给药后5、15、30分钟测定上述指标，并抽取冠状窦及动脉血液，用丹麦产ABL2型血气分析仪测定血氧含量。同吐温-80（醋柳总黄酮助溶剂）作对照性观察。结果使用醋柳总黄酮溶液（含醋柳总黄酮0.1%，吐温0.4%）1mg/kg后各观察指标的变化与0.4%吐温-80相比未发现有统计学差异。

（三）对大鼠急性心肌缺血的保护作用

    选用体重200-250g雄性大鼠90只，随机分为给药组和对照组。给药组分为二组，对照组也分为阳性及阴性对照，实验条件见表3。腹腔注射药物后半小时及未次口服给药后1小时，将清醒大鼠仰卧位固定，记录胸前导联的正常心电图。然后静注垂体后叶素0.5单位/kg，10秒钟内注完，注射后10、20、30、40、50、60、90秒和2分钟后各记录一次心电图。以给垂体后叶素后30 秒内S-T段升高1mm以上或两分钟内T波降50%以上或倒置作为心肌缺血的指标[6] ，以不出现心肌缺血动物数与所以总动物之比表示心肌缺血阴性率。用药组与对照组比较，进行X2检验，结果见表3

表3 醋柳总黄酮对大鼠急性心肌缺血的保护作用

Tab.3.The prophylact:caction of Cu-LiuFlavonoid on acute myocardial ischemia in rats

 
组别
group
给药途径
Route of administrition
剂量
DOSE
(mg/kg/day)
心肌缺血阴性率
Negative rate of myccardial ischemia
生理盐水
Normal saline
ip
-
0/10
潘生丁
Persantin
ip
50
6/10*
生理盐水
ip
-
 
醋柳总黄酮
Cu-Liu Flavonoid
ip
400
5/10
生理盐水
ig
-
3/10
醋柳总黄酮
ig
200╳4
8/10
生理盐水
ig
-
4/15
醋柳总黄酮
ig
200╳21
13/15**

 

* P < 0.5 Compared with values before administration ** p < 0.01
    从表3可见，给予醋柳总黄酮各组均显示对垂体后叶素所致的心肌缺血有非常显著保护作用（P<0.01〉 
（四）对小鼠缺氧耐力的影响
1、对小鼠常压缺氧情况下生存时间的影响[6]。
    按常规方法测定，醋柳总黄酮组及对照组每只小鼠在缺氧条件下的生存时间，算出两批实验的各组平均值，并进行比较，结果见 表4
 
表4  醋柳总黄酮对小鼠常压缺氧情况下生存时间的影响
Tab4.The influence of Cu-Liu Flavonoid on survrval time of mice under situation with normal pressure and hypoxia
组别
group
给药途径
Route of administration
剂量
Dose(mg/kg)
平均生存时间（分钟）
Mean time of survival(minutes)
对照组
control
ip
-
17.9
醋柳总黄酮
ip
400
23.8
* P < 0.01

    由表4可见，小鼠腹腔注射醋柳总黄酮400mg/kg，能明显延长在常压下缺氧情况下的生存时间。
1、 对小鼠低压缺氧情况下生存率的影响。
    低氧缺氧实验装置，仿医科院药物所设计[5]。按常规方法测定给药组及对照组小鼠的死亡数和存活数，连续进行5-6次实验，累积两组小鼠的死亡数和存活数，以X2统计，本实验同时以腹腔注射心得安20mg/kg作平行性阳性对照观察。将五次实验数据的均值列入表5。

表5 醋柳总黄酮对小鼠低压缺氧情况下生存率的影响
Tab.5 The influence Cu-Liu flavonoid on the survival of rate of mice under hypobanic and hypoxia sitiuation

 

组别
Group
剂量
(mg/kg)
Dose
给药途径
Route of adminidtision
存活率*（%）
Survival rate
生理盐水
Normal saline
 
IP
12.1
心得安
Propranool
20
IP
83.3*
醋柳总黄酮
Cu-Liu Flavonoid
400
IP
79.2*

 

 

P < 0.01 Compared with values before administration

表五结果表明，醋柳总黄酮400mg/kg一次腹腔注射，能显著提高小鼠在低压缺氧情况下的存活率，其作用与心得安大致相当。

3、对给异丙肾上腺素小鼠的低压缺氧生存时间的影响

按常规方法测定给药组，异丙肾上腺素对照组和空白对照组小鼠在低压缺氧条件下的生存时间。结果见表6

表6 醋柳总黄酮对给异丙肾上腺素小鼠的低压缺氧生存时间的影响

Tab6.The influence of Cu-Liu Flavonoid on the survival time of mice being given isoprenaline under hypobaric and hypoxic situation

组别
Group
动物数（只）
No.of animals
平均生存时间
Mean time of survival（X±S秒）
空白对照组
Contral
10
307.8±48
异丙肾上腺素对照
Isoprenaline
10
228.0±50
醋柳总黄酮
Cu-Liu Flavonoid
10
484.2±120

 

 

表6结果说明，腹腔注射醋柳总黄酮400mg/kg组较异


  • 上一篇：心达康专题第三部分：沙棘总黄酮的药理研究概况
  • 下一篇：心达康专题第一部分：心达康胶囊简介（醋柳总黄酮）